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Imagina una realidad en la que una sesión de tratamiento es suficiente para curar una enfermedad. O, por fin, encontrar una cura para las enfermedades genéticas, raras o autoinmunes. Las terapias avanzadas prometen ayudar con todo esto.
Así, en los últimos años, Brasil se ha posicionado para fomentar la producción de estos tratamientos en el territorio nacional y ampliar su acceso. Esto se debe a que, además de ofrecer a los pacientes longevidad y calidad de vida, también sería posible reducir los costos de los tratamientos continuos en el SUS (Sistema Único de Salud).
Así, desde 2020, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) ha hecho hincapié en esta modalidad de tratamiento. Actualmente, Brasil ya tiene ocho tratamientos aprobados por parte de la agencia.
En consecuencia, en 2023, los movimientos en este segmento comenzaron a calentarse. Entre las principales, cabe destacar que, en septiembre de 2023, la Agencia Nacional de Salud Complementaria (ANS) inició conversaciones sobre la inclusión de estas terapias en los planes de salud, lo que podría ampliar aún más el acceso de la población a estos tratamientos de vanguardia.
El mercado de terapias avanzadas en Brasil también está atrayendo nuevas inversiones. En febrero de 2024, La FAPESP y Embrapii asignó 150 millones de reales a los centros de competencia de Embrapii. De esta cantidad, 30 millones de reales se destinan específicamente a la investigación terapéutica avanzada.
Ya en marzo, Fiocruz estableció una asociación con Caring Cross, una organización estadounidense sin fines de lucro, para promover el desarrollo de tratamientos genéticos para el cáncer y las enfermedades raras, incluidas las terapias celulares COCHE-T, centrándose en la leucemia, el linfoma y el VIH/SIDA.
Otro hecho importante ocurrió en junio, cuando la biofarmacéutica china Sinovac anunció una inversión de 100 millones de dólares, en asociación con Fiocruz, para el desarrollo de nuevas terapias celulares, como vacunas y anticuerpos monoclonales.
Pero, después de todo, ¿qué son estas terapias y por qué el acceso a ellas sigue siendo limitado?
Comprensión de las terapias avanzadas
Según Anvisa, las terapias avanzadas son «productos biológicos obtenidos de células y tejidos humanos sometidos a procesos de fabricación. Esta categoría también incluye los ácidos nucleicos recombinantes, que son moléculas de ADN o ARN manipuladas en el laboratorio con el propósito de regular, reparar, reemplazar o modificar la expresión de un gen».
Dentro de esto, según Sindusfarma, las terapias se dividen en tres categorías principales:
- Terapia celular — que implica la administración de células enteras, como células madre, células CAR-T y Células NK.
- Terapia génica — inyección de material genético (ADN o ARN) para inducir, bloquear o reemplazar un gen de interés. En esta área, es posible producir tratamientos utilizando tecnologías basadas en CRISPR, vectores virales y oligonucleótidos.
- Ingeniería tisular — desarrollo de tejidos y órganos artificiales para su uso en humanos.
A pesar de la distinción entre los frentes, no es imposible que un tratamiento acabe utilizando más de uno de estos enfoques. Pero de todas las posibilidades que la humanidad ha visto, las más conocidas son los tratamientos CAR-T y CRISPR. Por ello, cabe destacar el mecanismo de cada uno. Véase más abajo.
CAR-T
El acrónimo «CAR» representa el término «receptor de antígeno quimérico» (receptor de antígeno quimérico en portugués). La letra «T», por otro lado, hace referencia al linfocito T, un tipo de célula del sistema inmunitario que puede reconocer los antígenos existentes en la superficie celular de agentes infecciosos y tumores externos o internos, produciendo anticuerpos para combatir a dichos invasores. Es decir, actúa como una defensa del organismo.
Por lo tanto, «una célula CAR-T es un linfocito T que ha sufrido una modificación genética», explica Suy Anne Rebouças, oftalmóloga, doctora en biología molecular y gestora de cartera del fondo bursátil JGP Health Care.
Para ello, «se aíslan las células T del paciente mediante un procedimiento llamado leucoféresis, que recoge las células de defensa del paciente. Luego, estas células T se modifican Fuera del cuerpo para ser más eficaces en la lucha contra el cáncer», afirma el experto.
Por lo tanto, «las propias células inmunitarias del paciente están dirigidas a atacar específicamente a las células tumorales», añade el médico.
Suy Anne también señala que el proceso no implica la adición de material genético, como ocurre en las terapias génicas tradicionales, sino el uso de vectores virales para modificar las células T para que expresen el CAR (receptor de antígeno quimérico), que se une directamente al antígeno presente en el tumor. «Este proceso se lleva a cabo completamente fuera del cuerpo, y luego las células modificadas se reintroducen en el paciente, convirtiéndose en un ejército personalizado contra el cáncer», reitera.
CRISPR
En 2020, la microbióloga Emmanuelle Charpentier y la bioquímica Jennifer Doudna ganaron el Premio Nobel de Química por el descubrimiento de la técnica CRISPR/Cas9, que permite editar el código genético de los seres vivos.
La tecnología CRISPR es una herramienta de edición genética que permite cambiar el ADN de manera precisa y eficiente. El sistema CRISPR, que originalmente se encontraba en las bacterias, funciona como un «sistema inmunitario» que protege a las bacterias de los virus y les recuerda a los invasores mediante fragmentos de ADN viral que se almacenan para consultarlos en el futuro.
CRISPR utiliza tres componentes principales: una secuencia de ARN guía, una proteína llamada Cas9 y la propia secuencia de ADN diana que se editará. El ARN guía sirve como una especie de GPS, que dirige a Cas9 al punto exacto del ADN donde se realizará la edición. Cas9, derivado de bacterias Estreptococo, funciona como tijeras moleculares, cortando el ADN en la región designada.
Suy Anne explica que esta proteína Cas9, aunque originalmente provoca respuestas inmunitarias en el cuerpo humano (ya que proviene de una bacteria que causa infecciones), se modifica para que sea más segura y eficaz cuando se usa en tratamientos. Incluso con estos cambios, el cuerpo aún puede desarrollar una respuesta inmunitaria contra la cas9, pero esta respuesta se controla cuidadosamente para evitar problemas.
Una vez que Cas9 hace el corte, el ADN se puede modificar de diversas maneras: los genes defectuosos se pueden insertar, eliminar o reemplazar. Esta tecnología es prometedora en el tratamiento de los trastornos genéticos, ya que ofrece la posibilidad de corregir las mutaciones directamente en el ADN de los pacientes.
El momento actual de las terapias avanzadas
Las terapias avanzadas comenzaron como alternativas a los tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, «en los últimos años, hemos visto un movimiento interesante de transferencia de estas tecnologías a otras áreas terapéuticas», afirma Francisca Peixoto, doctora en biomedicina y cofundadora de LifeLink Ventures, una gestora de inversiones centrada en iniciativas de Ciencias de la vida en Europa y los Estados Unidos.
Lo que explica este movimiento es la alta competitividad y el ritmo de desarrollo del sector oncológico, que les permitió llegar en 2024 con un número importante de terapias aprobadas. Por esta razón, ahora el enfoque de la industria se ha dirigido a áreas que aún enfrentan grandes brechas terapéuticas.
Entre los ejemplos, cabe destacar el uso de terapias celulares. Desarrolladas y aprobadas originalmente para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, estas terapias ahora se están probando enfermedades autoinmunes, como esclerosis o lupus. De hecho, «hoy en día hay un esfuerzo creciente para adaptar estos tratamientos a enfermedades inflamatorias y autoinmunes, un mercado enorme que actualmente carece de opciones terapéuticas sólidas», señala Peixoto.
Otro caso es el uso de anticuerpos monoclonales que, tras afianzarse en oncología, comienza a aplicarse en otras áreas, para tratar casos de fibrosis pulmonar y fibrosis en otros órganos.
En otras palabras, un reflejo de la búsqueda de la industria por adaptar y reutilizar tecnologías exitosas en oncología para otras afecciones de salud con grandes necesidades médicas.
Además de las terapias celulares, también están surgiendo categorías de terapias basadas en el ARN (ácido ribonucleico), un nuevo enfoque que muestra signos prometedores, dado el mayor potencial de seguridad, en comparación con las terapias genéticas tradicionales que alteran el ADN. «Al actuar sobre el ARN, que es transitorio, se pueden controlar mejor los efectos secundarios y ofrecer flexibilidad terapéutica, algo que no es posible con la modificación directa del código genético», explica Francisca.
También hay una tendencia creciente en torno a las moléculas pequeñas covalentes, que se unen permanentemente a su objetivo, ofreciendo una respuesta terapéutica más estable y duradera. Si bien la toxicidad potencial sigue siendo un desafío, estas moléculas han despertado un gran interés debido a su prolongado poder de acción.
Además, Brasil cuenta actualmente con ocho terapias avanzadas aprobadas por Anvisa. Son:
- Luxturna — tratamiento para la pérdida de visión causada por distrofias retinianas hereditarias;
- Zolgensma — terapia génica para la atrofia muscular espinal (AME) en niños de hasta dos años;
- Carvykti — tratamiento del mieloma múltiple recidivante o refractario;
- Kymriah — tratamiento para el linfoma no hodgkiniano (LNH) y la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA);
- Sí carta — tratamiento para el linfoma de células B grandes y el linfoma folicular;
- Tecartus — tratamiento del linfoma de células del manto en adultos en recaída o refractarios.
- Roctaviano — aprobada en Brasil en 2024, es una terapia para pacientes adultos con hemofilia A grave sin antecedentes de inhibidores del factor VIII.
- Upstaza — terapia de reemplazo de un solo gen indicada para pacientes de 18 meses o más con un diagnóstico clínico, molecular y genéticamente confirmado de deficiencia de L-aminoácidos descarboxilasa aromática (AADC) con un fenotipo grave.
Retos de la ciencia y el mercado
Por otro lado, no podemos pensar en avances sin hablar de los desafíos. En este sentido, podemos señalar algunos como los principales: los altos costos, que interfieren con el potencial de escalabilidad, además de cuestiones científicas.
Costos
En general, producir terapias avanzadas es complejo y caro. «Desarrollar un medicamento puede llevar de 10 a 15 años y gastar hasta 2 mil millones de dólares», explica Suy Anne Rebouças.
Con costos tan altos, la preocupación es: ¿cómo recuperarán las compañías farmacéuticas su inversión si el tratamiento se administra solo una vez?
«El costo del tratamiento es alto, porque hablamos desde una nueva perspectiva: tratar la raíz del problema. Un tratamiento de dosis única para una enfermedad grave, si se demuestra su eficacia de forma persistente a lo largo de los años, puede generar ahorros significativos para los sistemas de salud a largo plazo. En Brasil, son los planes de salud y el gobierno los que deciden cuál es la mejor manera de pagar estos tratamientos revolucionarios», afirma Rebouças.
En este caso, estamos hablando de los fabricantes de estos tratamientos y de cómo necesitan precios altos para recuperar la inversión invertida. Por otro lado, como pregunta Suy Anne, «¿qué plan de salud puede pagar 2 millones de dólares por un solo tratamiento? En el caso del CRISPR, por ejemplo, existen tratamientos para la anemia drepanocítica por un valor aproximado de 2,2 millones de dólares (Casgevy) y 3,1 millones de dólares (Lyfgenia)», ejemplifica la doctora.
En este sentido, desde el punto de vista del marketing, las terapias avanzadas son atractivas principalmente por la posibilidad de reducir los costos. Esto se debe a que varias afecciones requieren tratamientos costosos, sin perspectivas de curación, continuos y con una amplia gama de efectos secundarios. En otras palabras, al final del día, el paciente aún no disfruta de la calidad de vida que se merece y los operadores pagan un alto precio por este resultado.
A modo de ejemplo, Fiocruz describió el potencial de las terapias avanzadas para la economía del SUS. Vea la imagen de abajo:
Sin embargo, pagar estos tratamientos es más una cuestión de poder que de querer. Un dato que señala la dimensión de este tema proviene del estudio realizado por QuantiSaúde, a pedido de la Unión Nacional de Instituciones de Autogestión Sanitaria (UNIDAS). Según el análisis, el costo de una dosis única de Zolgensma superaría la factura anual de 7,83% de autogestión afiliada a la entidad, mientras que otros verían 20,87% del rendimiento reducido a la mitad.
Además, los análisis de Abramge (Asociación Brasileña de Planes de Salud) indican que 62% de los planes de salud, en el plazo de un mes, no pueden facturar el precio de estos tratamientos. Cabe señalar que estos datos se refieren a operadores más pequeños.
Con eso en mente, el año pasado, Abramge señaló la posibilidad de crear un fondo específico para ofrecer estos tratamientos. Básicamente, la idea es dividir el riesgo y el impacto presupuestario. Para ello, también se estudia si lo ideal sería un fondo público o uno privado. Entre otras sugerencias, UNIDAS también consideró la posibilidad de establecer un «reaseguro», que se contrataría cuando fuera necesario cubrir un caso en los planes.
Este tema se ha explorado con mayor profundidad en este informe del portal Futuro da Saúde.
Por último, si bien algunas de estas terapias serán más accesibles a medida que aumente la capacidad de producción, otras, debido a su complejidad intrínseca, seguirán siendo caras. Sin embargo, «las terapias basadas en el ARN, por ejemplo, tienen el potencial de ser más baratas que las terapias genéticas o las terapias con anticuerpos monoclonales», añade Francisca Peixoto.
Obstáculos científicos
La parte científica del uso de tecnologías genéticas, como CRISPR, también es un desafío. Esto se debe a que «cuando empezamos a usar CRISPR, había mucho miedo a las mutaciones inesperadas. Este efecto se denomina 'Fuera del objetivo', es decir, no dar en el blanco. Cuando usas CRISPR en un genoma humano complejo, es posible que termines cortando el ADN en la parte equivocada», explica Suy Anne.
La buena noticia es que, en cinco años de seguimiento, el CRISPR para las hemoglobinopatías no mostró mutaciones fuera del objetivo ni el desarrollo de nuevos tipos de cáncer.
Otra preocupación está relacionada con la terapia CAR-T. En noviembre de 2023, la agencia de salud estadounidense FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) anunció que estaba investigando casos de pacientes que desarrollaron un segundo cáncer después del tratamiento.
En una entrevista con el portal de NIH (Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos), la doctora Stephanie Goff, especialista en el desarrollo y prueba de terapias con células T modificadas genéticamente y miembro del NCI (Instituto Nacional del Cáncer, también en EE. UU.), cita dos estudios sobre este tema.
Mientras que el Investigación más amplia no pudo encontrar la relación directa entre el tratamiento y el desarrollo de un segundo cáncer, La otra sugirió que las terapias CAR-T podrían haber contribuido a que se produjera el fenómeno.
En general, las tecnologías de bioinformática y inteligencia artificial puede ayudar a reducir esos riesgos. Sin embargo, el potencial de estas tecnologías se ha visto limitado por la falta de intercambio de bases de datos. «Incluso con estos avances, las empresas siguen protegiendo la investigación, lo que limita el intercambio de datos y dificulta el desarrollo de soluciones más rápidas y eficaces», afirma Suy Anne.
Además, replique el eficacia el uso de ciertos tratamientos en modelos preclínicos es un desafío, ya que los modelos animales no siempre imitan la progresión de la enfermedad en humanos, lo que hace que la transición a los ensayos clínicos sea riesgosa.
El futuro del mercado
En la actualidad, se puede decir que pocas marcas se están beneficiando realmente de las terapias avanzadas. De hecho, el portal especializado GenNews sugiere que solo diez tratamientos están en esa lista.
Como ejemplo, vale la pena considerar el valor obtenido con Venta de tratamientos en 2023. Consulte la siguiente lista:
1. Sí carta, de Kite, una empresa de Gilead: 1.498 millones de dólares;
2. Zolgensma, de Novartis: 1.214 millones de dólares;
3. Kymriah, también de Novartis: 508 millones de dólares;
4. Carvykti, de Janssen Biotech (Johnson & Johnson) y Legend Biotech, 500 millones de dólares;
5. Abecma, de Bristol Myers Squibb y 2seventy bio, 472 millones de dólares;
6. Tecartus, de Kite, una empresa de Gilead: 370 millones de dólares;
7. Breyanzi, de Bristol Myers Squibb, 364 millones de dólares;
8. Elevidys, de Sarepta Therapeutics: 200,356 millones de dólares;
9. MACI, de Vericel: 164,8 millones de dólares;
10. Luxturna, de Spark Therapeutics (Roche), unos 51 millones de dólares.
Si bien siguen siendo un grupo selecto, las cosas pueden cambiar cuando los nuevos tratamientos reciban la aprobación en los Estados Unidos y Europa. Según la Alianza para la Medicina Regenerativa, se deberían aprobar hasta 17 nuevas terapias celulares y génicas en estas regiones antes de 2024.
Norteamérica x Europa x Sudamérica
Si bien el ritmo en otros continentes parece algo rápido, aquí en Sudamérica el entusiasmo va acompañado de cautela.
Una de las razones de esta diferencia de paisaje radica en la diferencia de enfoque de cada área. Como explica Francisca Peixoto, «en los Estados Unidos, por ejemplo, las nuevas empresas biotecnológicas ya nacen con un enfoque en el mercado y están diseñando estudios científicos pensando en atraer inversores. En Europa, por otro lado, la atención tiende a centrarse en la investigación académica, lo que puede retrasar la validación y la comercialización de los productos».
En América Latina, específicamente en Brasil, «las innovaciones son demasiado difíciles de superar en las primeras etapas, a menudo con una validación científica limitada, lo que dificulta la atracción de inversores», señala Francisca. Sin embargo, la aprobación de la nueva ley de investigación clínica en Brasil, hay expectativas de un aumento en el número de estudios clínicos y en el desarrollo de terapias avanzadas en los próximos años.
Además, de cara al futuro, se espera que las terapias avanzadas, como las dirigidas a las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, ganen cada vez más espacio, con la aprobación de nuevos productos en los próximos años.
«Aunque estas áreas son complejas, existe la expectativa de que estos tratamientos avancen más rápidamente en comparación con áreas como las enfermedades neurodegenerativas, donde la comprensión de la biología de la enfermedad aún es limitada», concluye el cofundador de LifeLink Ventures.
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